リピート伸長病治療のゲームチェンジャーを提唱 ～PIポリアミド創薬～

【ポイント】
・リピート伸長病は、特定のDNAの繰り返し（リピート配列）の異常伸長を原因とする疾患群の総称です。例として、ハ　
　ンチントン病や脊髄小脳変性症、筋強直性ジストロフィー1型などが知られています。
・PIポリアミドのひとつ「CWG-cPIP」は、病態原因となる伸長したCAG/CTGリピートDNAに優先的に結合することで　　
　病原性因子の産生を阻害し、ハンチントン病や筋強直性ジストロフィー1型患者由来細胞及びモデルマウスにおける神経　
　機能の低下を抑制しました。
・PIポリアミドは、あらゆるDNA配列に対して設計可能な「高い汎用性」を備えており「細胞膜透過性」・「安全性」・
　「疾患特異性」も有することから、リピート伸長病の新しい創薬基盤となります。

【概要説明】

　リピート伸長病は、特定のDNA塩基配列の繰り返し（リピート配列）が異常に伸長することで引き起こされる疾患群の総称です。リピート伸長病の多くは神経・筋に病変をきたす難病です。代表的な疾患として、ハンチントン病や脊髄小脳変性症（CAGリピート伸長）、筋強直性ジストロフィー1型（CTGリピート伸長）などが知られていますが、未だリピート伸長病に対する治療薬は存在しません。
熊本大学発生医学研究所ゲノム神経学分野の塩田倫史教授の研究グループは、「ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミド」がリピート伸長病の新しい創薬基盤になることを発見しました。本研究では、PIポリアミドのひとつである「CWG-cPIP」による、ハンチントン病及び筋強直性ジストロフィー1型患者由来細胞と各疾患モデルマウスにおける神経機能の低下に対する改善効果を薬理学的に検討しました。その結果、CWG-cPIPは、各疾患細胞及びモデルマウスで観察される病原性因子の産生を阻害し、神経機能の低下を劇的に抑制することを明らかにしました。CWG-cPIPの注目すべき点は、これまでのリピート伸長病に対する治験薬では達成できなかった ①ドラッグデリバリー技術を必要とせず細胞核内へ移行する「高い細胞膜透過性」 ②細胞毒性及びオフターゲット効果が極めて低い「高い安全性」③疾患特異性を発揮する「リピート長依存性」を示したことです。　
リピート伸長病は、今回検討したCAG/CTGリピート配列だけでなく、疾患毎に異なる3～6塩基の様々なリピート配列の異常伸長が発症要因となります。PIポリアミドは、標的とするDNA配列に合わせてピロールとイミダゾールの配置を変えて設計することで、標的遺伝子に特異的に結合する「高い汎用性」を備えています。したがって、PIポリアミドはリピート伸長病の疾患に合わせて設計可能であり、テーラーメイド医療を実現できる創薬基盤となります。
本研究成果は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業（研究開発課題名：CAG/CTGリピート伸長病におけるDNA標的治療薬の開発）、文部科学省科学研究費助成事業、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）創発的研究支援事業及び熊本大学発生医学研究所高深度オミクス事業研究助成の支援を受けて行われ、米国医学研究雑誌「The Journal of Clinical Investigation」での掲載に先立ち、令和５年９月１４日にオンライン公開（In-Press Preview version）されました。

【論文情報】論文名：A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models
著者：Susumu Ikenoshita#, Kazuya Matsuo#, Yasushi Yabuki, Kosuke Kawakubo, Sefan Asamitsu, Karin Hori, Shingo Usuki, Yuki Hirose, Toshikazu Bando, Kimi Araki, Mitsuharu Ueda, Hiroshi Sugiyama and Norifumi Shioda*
(# Co-first authors; * Corresponding author)
掲載誌：The Journal of Clinical Investigation
doi：10.1172/JCI164792
URL：https://www.jci.org/articles/view/164792