胃・食道接合部・食道腺がんに対するレゴラフェニブ・ニボルマ ブ・化学療法の併用療法の効果と、治療への耐性が生じる機序を解明
～新たな併用療法の治療成績を示すとともに、治療に伴う腫瘍免疫微小環境の変化と治療抵抗性に関わる仕組みの一端を明らかに～
発表のポイント
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切除不能または転移性胃・食道接合部・食道腺がんに対し、一次治療としてレゴラフェニブ、ニボルマブ、化学療法を併用する第Ib/II相試験を実施しました。30例中22例（73％）で腫瘍縮小を認め、主要評価項目を達成しました。
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治療中の腫瘍組織では、がんを攻撃するCD8陽性T細胞が増加するなど、腫瘍内の環境が抗腫瘍免疫に有利な方向へ変化することが分かりました。
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治療が効かなくなった腫瘍組織では、免疫を抑える制御性T細胞や免疫抑制性のマクロファージが増加しており、治療抵抗性に関わる新たな免疫抑制環境が形成されることが明らかになりました。
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進行胃・食道接合部・食道腺がんに対する新たな併用療法の開発や、治療抵抗性に関わる免疫細胞を標的とした新しい治療法の開発につながることが期待されます。
概要
国立研究開発法人国立がん研究センター（所在地：東京都中央区、理事長：間野 博行）先端医療開発センター（センター長：土原 一哉）免疫トランスレーショナルリサーチ分野のユニット長の板橋 耕太、国立がん研究センター東病院消化管内科長の設楽 紘平、医長の川添 彬人、医員の橋本 直佳、国立がん研究センター研究所免疫ゲノム解析部門長の小山 正平らの研究グループは、切除不能または転移性胃・食道接合部・食道腺がん（以下「胃がん」）に対する一次治療として、レゴラフェニブ注1とニボルマブ注2、化学療法を併用する第Ib/II相臨床試験を実施しました。30例中22例で奏効が認められ、奏効割合は73％となり、事前に設定した主要評価項目を達成しました。
さらに、治療前、治療中、病気が再び進行した時点（再増悪時）の腫瘍組織を、シングルセルRNA-seq解析注3などを用いて詳しく調べ、治療に伴う腫瘍内の免疫環境の変化を明らかにしました。治療中にはがんを認識して攻撃すると考えられるCD8陽性T細胞が増加する一方、免疫を抑える筋線維芽細胞や血管新生に関わる血管内皮細胞が減少し、腫瘍内の環境が大きく変化することが分かりました。
しかしながら、再増悪時には、抗腫瘍免疫を抑えるCCR8陽性制御性T細胞注4やTREM2陽性マクロファージが増加し、治療抵抗性に関わる新たな免疫抑制環境が形成されていました。治療抵抗性を再現したマウスモデルでは、CCR8またはTREM2を標的とする抗体と抗PD-1抗体を組み合わせることで、がんを攻撃する免疫の働きが再び活性化し、腫瘍の増殖を抑制できることを確認しました。
本研究は、胃がんに対する新たな併用療法の治療成績を示すとともに、治療に伴う腫瘍免疫微小環境の変化と治療抵抗性に関わる仕組みの一端を明らかにしたものです。本研究の成果は、今後の治療戦略を再考するためのデータとなると考えられ、米国科学雑誌「Science Translational Medicine」に米国東部時間2026年11月4日（日本時間11月5日）掲載されました。
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