高機能有機硫黄化合物の合成に有用なo-ブロモベンゼンチオール等価体の新合成法を開発 ～炭素-硫黄結合、炭素-臭素結合を一度に形成する効率的な合成法～
【研究の要旨とポイント】
アライン中間体にチオ基とブロモ基を同時導入できる反応を見出し、o-ブロモベンゼンチオール等価体を合成できる新たな手法を開発しました。
この反応を利用して、フェノチアジン類、チアントレン類などの複雑な骨格を有する有機硫黄化合物を合成することに成功しました。
本研究をさらに発展させることにより、従来法では合成が困難であった高機能な有機硫黄化合物を簡便合成することができ、創薬、医薬、農学などさまざまな分野の発展につながることが期待されます。
【研究の概要】
東京理科大学 先進工学部生命システム工学科の吉田 優准教授、同大学大学院 先進工学研究科生命システム工学専攻の田端 慎也氏（2023年度 修士課程修了）の研究グループは、アライン中間体にチオ基とブロモ基を同時導入できる反応を見出し、この反応を利用して有機硫黄化合物の合成に重要なo-ブロモベンゼンチオール等価体を合成することに成功しました。また、得られたo-ブロモベンゼンチオール等価体から複雑な骨格を有する有機硫黄化合物が得られることも実証しました。
有機硫黄化合物は添加剤、安定剤、農薬、医薬品など広範な分野で使用されており、私たちの生活に重要な役割を果たしています。これらの有機硫黄化合物を合成する際には、o-ブロモベンゼンチオールを原料として用いてきましたが、さまざまな官能基を有するo-ブロモベンゼンチオール類の合成は困難でした。今回、本研究グループはアライン中間体のチオ化とブロモ化を同時に進行できる反応を発見し、o-ブロモベンゼンチオール等価体を簡便合成できる方法を開発しました。
本研究では、フッ化カリウムと18-クラウン-6の存在下、1,2-ジメトキシエタン中でo-シリルアリールトリフラートとキサントゲン酸カリウム、ブロモペンタフルオロベンゼンを反応させることで、o-ブロモベンゼンチオール等価体を効率的に合成することに成功しました。得られたo-ブロモベンゼンチオール等価体は硫黄化合物特有の悪臭を持たず、空気中で安定なため、その後の合成に利用しやすい点が特徴です。実際に本手法を利用して、抗精神病薬の成分に使用されるフェノチアジンなどの複雑な有機硫黄化合物も合成できることを実証しました。本研究成果をさらに発展させることにより、多様な官能基、機能を有する有機硫黄化合物を容易に得られるようになり、有機化学、創薬、農薬などのさまざまな分野における研究の進展が期待されます。
本研究成果は、2024年4月30日に国際学術誌「Organic Letters」にオンライン掲載されました。
図 本研究の主要な反応
【研究の背景】
フェノチアジン、チアントレン、チエノチオフェンなどの複雑な有機硫黄骨格を有する分子は、生物や医薬品などをはじめとする広範な分野で重要視されています。従来、これらの分子を合成するためには、o-ブロモベンゼンチオールのチオ基とブロモ基の優れた反応性を利用する方法が主流となっていました。原料となるo-ブロモベンゼンチオールはアニリンのジアゾ化とブロモ化を経て合成されていましたが、異なるさまざまな官能基を有するo-ブロモベンゼンチオール等価体を調製することは困難でした。また、o-ブロモベンゼンチオールは空気中で酸化されやすく、硫黄化合物特有の悪臭もあるため、合成時に扱いにくいことも調製が困難な要因の一つとなっていました。
本研究グループは過去に多くの有機硫黄化合物の簡便な合成法を開発してきました(※1, 2)。今回、アライン中間体に対して適切なチオ化とブロモ化を行うことで、安定なo-ブロモベンゼンチオール等価体を合成できるのではないかと発案しました。そしてそのアイデアを実現すべく、合成法の詳細な検討を行ってきました。
※1: 東京理科大学プレスリリース（2023年9月7日）
『チオエステルの直接酸化によりスルフィン酸エステルを簡便に合成 ～創薬や材料化学に有用な有機硫黄化合物の調製が容易に～』
URL: https://www.tus.ac.jp/today/archive/20230907_5284.html
※2: 東京理科大学プレスリリース（2024年1月29日）
『広範なジベンゾチオフェンオキシドを簡便合成する手法を開発 ～スルフィン酸エステルの反応性に着目した画期的な合成法～』
URL: https://www.tus.ac.jp/today/archive/20240126_1892.html
【研究結果の詳細】
① o-ブロモベンゼンチオール等価体の合成に関する検討
はじめに、o-シリルアリールトリフラートを原料とし、チオ化によって合成されるベンゼンチオール等価体の合成法について検討を行いました。その結果、フッ化カリウムと18-クラウン-6の存在下、アセトニトリル中でo-シリルアリールトリフラートとキサントゲン酸カリウムを反応させると、ベンゼンチオール等価体が定量的に得られることがわかりました。1 mmolスケールで反応を行った場合も高い収率で目的物を合成することができ、実用性が高い方法であることを見出しました。
次に、合成に使用する臭素化試薬について検討を行いました。その結果、フッ化カリウムと18-クラウン-6の存在下、1,2-ジメトキシエタン中でo-シリルアリールトリフラートとキサントゲン酸カリウム、ブロモペンタフルオロベンゼンを反応させると、アライン中間体の効率的なブロモチオ化がスムーズに進行し、良好な収率でo-ブロモベンゼンチオール等価体が得られることがわかりました。一方、ブロモペンタフルオロベンゼンの代わりにテトラブロモメタンやN-ブロモスクシンイミドを使用した場合、臭素化の効率は著しく低下することも明らかにしました。また、4-フルオロブロモベンゼンを臭素化試薬として使用した場合、臭素化は進行しなかったことから、フルオロ基が求電子臭素化におけるブロモペンタフルオロベンゼンの反応性を大幅に高めることが示唆されました。
② 反応機構の詳細解明
今回明らかとなった反応機構は以下の通りです。
(1): o-シリルアリールトリフレートからアライン中間体（中間体I）が生成
(2): 中間体Iに対してキサントゲン酸イオンが求核攻撃することにより、アリールアニオン（中間体II）が生成
(3a): アセトニトリル中で中間体IIをプロトン化すると、ベンゼンチオール等価体が生成
(3b): 1,2-ジメトキシエタン中で中間体IIをブロモ化すると、ペンタフルオロブロモベンゼンが中間体IIに対して求電子性の臭素化試薬としてはたらき、o-ブロモベンゼンチオール等価体が生成
本研究グループはこの一連の反応を利用することで、ベンゼンチオール等価体、o-ブロモベンゼンチオール等価体から、スルフィド、ジスルフィド、塩化スルホニル、フッ化スルホニルなど多種多様な有機硫黄化合物を簡便合成できることも実証しています。
本研究を主導した吉田准教授は「含硫黄化合物はアラインとの反応で利用でき、有用な生成物の合成につながるため、非常に魅力的な物質です。本研究では、従来法では困難であった複雑な構造の含硫黄化合物の合成を達成できることから、新たな構造の医薬品や農薬、有機電子材料の開発につながることが期待されます」と、研究成果についてコメントしています。
※本研究は、日本学術振興会(JSPS)の科研費(JP22H02086)、上原記念生命科学財団、徳山科学技術振興財団、UBE学術振興財団、稲盛財団の助成を受けて実施したものです。また、研究に使用したTf2Oはセントラル硝子株式会社から提供されました。
【論文情報】
雑誌名：Organic Letters
論文タイトル：Bromothiolation of Arynes for Synthesis of 2-Bromobenzenethiol Equivalents
著者：Shinya Tabata and Suguru Yoshida
DOI：10.1021/acs.orglett.4c00944
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