加齢に伴う角膜・結膜の炎症にコンドロイチン硫酸が関与することを解明

―コンドロイチン硫酸の新たな役割の発見―

ロート製薬株式会社（本社：大阪市、社長：瀬木英俊）は、時代とともに高まる目への負担に向き合い、目の健康を支える研究に取り組んでいます。

このたび、藤田医科大学 精神・神経病態解明センター 武内恒成教授（前　愛知医科大学医学部細胞生物学教授）との共同研究として、コンドロイチン硫酸が角膜・結膜の健常性維持に重要な役割を担い、その性質の変化が加齢様変化や炎症関連遺伝子の活性化に関与することを明らかにしました。

本研究成果は、角膜カンファランス2026（2026年2月19日～21日、東京都にて開催）にて学会発表を行いました。

研究成果のポイント

若齢モデルと比較し、老齢モデルおよびコンドロイチン硫酸合成酵素欠損モデルでは、以下の変化を確認しました。

角膜・結膜では炎症が起こりやすい状態になること。 結膜では、細胞同士の結びつきが弱まり、バリア機能が低下する可能性があること。 これらの変化の背景には、コンドロイチン硫酸の性質の変化が関与していること。

研究の背景

コンドロイチン硫酸は、年齢とともに関節軟骨や真皮にて減少することが知られています。目表面では角膜実質に多く存在し、細胞外マトリクス※1として構造や透明性の維持に寄与しています。しかし、分子レベルでの働きについては十分に解明されていません。

今回の研究では、角膜・結膜におけるコンドロイチン硫酸の役割を明らかにすることを目的に、老齢モデルおよびコンドロイチン硫酸合成酵素の一つであるGalNAc転移酵素（CSGalNAcT1）※2を欠損させた遺伝子改変モデル（欠損モデル）を用い、角膜・結膜における網羅的遺伝子発現解析を実施しました。

結果

⑴ 老齢モデル・欠損モデルでは、角膜・結膜において炎症関連遺伝子の発現が上昇する

若齢モデルと比較して、老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜に共通して発現が上昇した遺伝子を解析しました。その結果、角膜・結膜いずれにおいても、炎症関連遺伝子が上昇しており、免疫応答が活性化している可能性が考えられました。

図1　老齢モデル・欠損モデルの角膜・結膜において発現が上昇した遺伝子の解析

＜試験方法＞

老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜の遺伝子発現について、若齢モデルと比較して共通して上昇した遺伝子群を抽出し、遺伝子エンリッチメント解析を実施しました。これは、「どのような機能や生物学的経路に関係する遺伝子が多く含まれているか」を調べる解析方法です。横軸は「補正後p値」を示し、値が大きいほど有意です。（ロート製薬研究所実施）

⑵ 老齢モデル・欠損モデルの結膜では、バリア機能※3関連の遺伝子発現が低下する

若齢モデルと比較して、老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜に共通して発現が低下した遺伝子を抽出し解析しました。その結果、結膜の表面（結膜上皮）のバリア機能に関わる遺伝子群が低下していることが分かりました（図2）。すなわち、細菌や抗原に暴露された際の防御力が低下している可能性が考えられました。

図2　結膜における、老齢モデル・欠損モデルのバリア関連遺伝子の発現解析

＜試験方法＞

老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜の遺伝子発現について、若齢モデルと比較して共通して低下した遺伝子群を解析しました。バリア関連遺伝子（Tight Junction Pathway）のうち、発現変動量が大きい上位50遺伝子について、発現パターンをヒートマップ（色で発現量の違いを示す図）で示しました。（ロート製薬研究所実施）

⑶ 老齢モデル・欠損モデルでは、角膜・結膜におけるコンドロイチン硫酸の性質が変化している可能性

コンドロイチン硫酸は、糖が繰り返し結合した鎖状の構造になっています。そして、その「長さ」や「硫酸化の程度」によって多様な機能を発揮することが知られています。そこで、コンドロイチン硫酸の合成経路に関わる遺伝子について解析を実施しました。その結果、老齢モデルおよび欠損モデルのいずれにおいても、コンドロイチンの鎖を伸ばす酵素（転移酵素）の遺伝子群の発現が低下し、硫酸基を付加する酵素（硫酸基転移酵素）の遺伝子発現が上昇することが分かりました。これらのことから、老齢モデル・欠損モデルの角膜・結膜ではコンドロイチン硫酸の構造および性質が変化していることが示唆されました。

考察

コンドロイチン硫酸は、目の組織を支える重要な成分であり、構造や弾力性の維持に関わっています。今回の研究から、加齢によって角膜・結膜のコンドロイチン硫酸の性質が変化し、炎症が起こりやすくなることが示唆されました。

今後の展望

今後は、今回確認された遺伝子発現の変化が、角膜・結膜の組織構造や機能にどのような影響を及ぼすのかをより詳細に研究していく予定です。

ロート製薬は、コンドロイチン硫酸をはじめとする、目の健康維持に重要な成分の研究を継続・発展させることで、加齢に伴う目の変化の理解を深め、病態解明や医薬品開発に繋げていきます。

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用語説明

※1：細胞外マトリクス

細胞の外周に形成される線維状あるいは網目状の構造体の総称で、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどが代表的です。コンドロイチン硫酸は、プロテオグリカンの構成要素です。

※2：GalNAc転移酵素（CSGalNAcT1、CS GalNAc transferase 1）

コンドロイチン硫酸は、組織内で細胞外マトリクスを形成する様々なコアタンパク質に結合し、プロテオグリカンとして存在します。GalNAc転移酵素は、コンドロイチン硫酸合成の起点となる酵素です。

※3：バリア機能

角膜・結膜を含む体表面の細胞は、外部の異物や病原体の侵入を防ぎ、体内の水分や栄養素の漏出を防いでいます。この機能をバリア機能と呼びます。バリアの中核をなすのが「タイトジャンクション」と呼ばれる接着装置であり、細胞と細胞を密着させて細胞同士の隙間を塞いでいます。結膜上皮では、タイトジャンクションを構成するタンパク質の中でも、Cldn1、Cldn4、Tjp1、Tjp2、Oclnなどが主要な機能を果たしています。