核酸DDS：遺伝子を標的にした治療を実現する薬物送達技術 ～特許・論文・グラントの研究開発動向分析～

アスタミューゼ株式会社（本社:東京都千代田区、代表取締役社長 永井歩）は、核酸DDSに関する技術領域において、弊社の所有するイノベーションデータベース（論文・特許・スタートアップ・グラントなどのイノベーション・研究開発情報）を網羅的に分析し、動向をレポートとしてまとめました。

核酸DDSとは

核酸DDS（ドラッグデリバリーシステム）とは、siRNA（小分子干渉RNA）やASO（アンチセンス核酸）、mRNA（メッセンジャーRNA）などの核酸医薬を、標的細胞の内部まで安全かつ効率的に送達するための技術体系を指します。

核酸医薬は、遺伝子のはたらきをそのおおもとから調節できる次世代の治療手段です。薬を体内の目的の細胞までとどけるしくみ（核酸DDS）には、脂質ナノ粒子（LNP）とよばれる超微細な脂質の粒がつかわれています。LNPは細胞の表面に付着したのち、細胞にとりこまれ「エンドソーム」とよばれる細胞内の小さな袋のなかにとじこめられます。

この核酸（薬の本体）がその効果を発揮するには、この袋をやぶって脱出し、細胞内の作用場所にたどりつかねばなりません。袋をやぶるためには、エンドソームのマイナスに帯電した膜に働きかけて膜をこわす必要があります。しかし従来のLNPは、エンドソーム内の酸性環境でプラスの電荷を十分に帯びることができず、膜を効果的にこわせないという問題がありました。

また、核酸は体内に存在する分解酵素（ヌクレアーゼ）によって壊されやすく、マイナス電荷を持つため細胞膜を通り抜けにくいという難点もあります。

最新の核酸DDS開発ではこれら複数の課題を克服し、核酸医薬の効果を最大限に引きだすことがこころみられています。

次世代の核酸DDSが従来と大きくことなるのは、薬を目的の細胞に「とどける」だけではなく、細胞の内部で薬が実際にはたらく場所まで確実に「送りこむ」ことを目指している点です。

こうした技術はすでに実用段階に入っており、新型コロナウイルスの mRNAワクチンや遺伝性疾患の治療薬への応用を通じて、その有効性が世界規模で実証されています。

次世代型だけではなく従来型もふくんだ、おもな核酸DDS技術とその特長は以下となります。

• 脂質ナノ粒子（LNP、従来型～次世代型）：mRNAやsiRNAを脂質でつつみこみ、生体内での分解から核酸を保護しつつ標的細胞へ送達する

• アクティブターゲティング（次世代型）：目印となる分子（抗体・糖鎖リガンド）をあらかじめ付与しておくことで、がん細胞など狙った組織に選択的に薬をとどける

• コンジュゲート型DDS（従来型～次世代型）：薬の本体である核酸に、細胞への結合をたすける特定の分子（糖鎖やペプチド、抗体等）を直接結合させることで「運び屋」となる粒子を別途必要とせずに、狙った細胞へ効率的に取り込まれるようにする手法であり、改良と進化が続いている技術。

• 修飾核酸技術との併用：核酸そのものの化学構造に手を加える（ホスホロチオエート化、2'-O-メチル修飾、2'-フルオロ修飾等）ことで、体内での分解を受けにくくし、薬の効果をながく持続させる技術。DDSと組み合わせ以前から活用されてきた手法。

• エンドソーム脱出機能（従来型～次世代型）：細胞に取り込まれた薬が、細胞内の「袋」に閉じ込められたままにならないよう、その袋を内側から破り、薬が実際にはたらく場所へたどりつけるようにする機能。イオン化脂質が酸性環境でカチオン化しエンドソーム膜を破壊、核酸を細胞質に放出する。長年にわたり改良が重ねられてきた。

• 多様な治療手段への対応（次世代型）：遺伝子の発現をおさえる、修復する、あるいは免疫を活性化するなど、異なる作用メカニズムをもつ幅広い種類の核酸医薬（siRNA、ASO、mRNA、miRNA、CpGオリゴヌクレオチド等）に対応できる汎用性の高さが特徴。

このレポートでは、アスタミューゼ独自のデータベースを活用し、特許と論文、グラント（競争的研究資金）における「核酸DDS」に関連する技術動向を分析しました。

核酸DDSに関連する特許の動向

アスタミューゼの保有する特許データベースから、「脂質ナノ粒子」、「mRNAデリバリー」、「核酸医薬」など、核酸DDSに関連する技術キーワードを要約にふくむ特許母集団2,256件を抽出し、キーワードの年次推移から近年進展のある技術要素を特定する「未来推定」分析を実施しました。キーワードの変遷を把握することで、現在または将来的に脚光をあびると予測される技術を定量的に評価できます。

図1は、2015 年以降に出願された核酸DDS関連特許のキーワード年次推移です。

図1：核酸DDSに関連する特許におけるキーワードの年次推移（2015～2024年）

Growthは、2015年から2024年までの出現回数と、2020 年以降の出現回数の比です。値が1に近いキーワードほど直近の出現頻度が高く、近年注目されているキーワードとみなせます。

Growth上位には「ナノ粒子製剤化」、「ワクチン」、「RNA製剤の送達」に関するキーワードが多くなっています。とくに注目のキーワードを紹介します。

• lipidoid（脂質様物質）：mRNAおよびsiRNAの送達用ナノ粒子の製造に利用される。従来の天然脂質や非特異的ウイルスベクターとことなり、化学的に設計された脂質様構造体が核酸を効率的に細胞内へ導入。核酸医薬の細胞内送達基盤の中核をになうことが期待される。

• sa-mrna（自己増幅型mRNA）：ウイルス由来のRNA複製機構を搭載したmRNAによるワクチンおよび治療技術のキーワード。通常のmRNAワクチンにくらべると、細胞内で転写産物が自律的に増幅するため、ごく少量の投与量で効果がある。新型コロナウイルス対応ワクチンの研究でも利用される一方、感染症以外の疾患領域にも展開が期待される次世代治療技術。

• galnac-sirna（N-アセチルガラクトサミン修飾siRNA）：siRNA （遺伝子の発現を押さえる核酸医薬）に、肝細胞の表面にある特定の受容体と結合しやすい分子（GalNAc）をあらかじめ付与することで、薬を肝臓に選択的にとどける技術。肝細胞への結合精度が非常に高いため、他の組織への影響をおさえながら、肝臓内の特定の遺伝子のはたらきを効率よく抑制できる。従来の薬のようにタンパク質を標的とするのではなく、遺伝子の発現そのものにはたらきかけるのが特徴で、を肝疾患の治療における有力な選択肢として注目されている。

これらのキーワードの急伸は、LNP素材の多様化や次世代mRNA治療技術の台頭、標的送達の実用化加速を反映しています。

以下に、「lipidoid（脂質様物質）」と「sa-mrna（自己増幅型mRNA）」に関する特許事例を紹介します。

• 細胞内mRNA送達のためのpH応答性リピドイドナノ粒子

  • 公報番号：US20230321036A1

  • 公開年：2023年

  • 機関/企業：Trustees of Tufts College

  • 国：アメリカ

  • 概要：細胞内の環境変化に反応して薬を放出する新しい設計の脂質ナノ粒子（R-O16CBA LNP）。薬を包む粒子に特殊な化学構造を組みこむことで、細胞に取りこまれた後、細胞内の酸性環境をトリガーとして粒子が自律的に崩壊し、内包するmRNAを効率よく放出する仕組みを実現した。細胞への毒性を大幅におさえながら高い送達効率を両立しておりがん治療や感染症向けのmRNA医薬を安全に細胞内へとどける技術として応用が期待される。

• 分泌抗原および免疫調節物質を含む合成自己増幅型mRNA分子

  • 公報番号：CN119563028A

  • 公開年：2025年

  • 機関/企業：SHANGWEI TIANCHENG XINSHI NUCLEIC ACID THERAPY

  • 国：中国

  • 概要：あたらしい自己増幅型mRNA（sa-mRNA：細胞内で自分自身をコピーして増殖できるmRNA）の構築体を開発。新型コロナウイルスのスパイクタンパク質を改良（細胞膜に結合しない分泌型に改変）したものと、免疫反応を調節する因子（IL12、IL21等）を同時に作らせる設計になっている。また、あたらしく開発したイオン化脂質E6などをもちいた脂質ナノ粒子製剤により、細胞への毒性をおさえながら高い遺伝子導入効率を実現した。

つづいて、特許出願数の国別動向です。企業や研究機関の出願する特許の傾向には、社会実装が近い、あるいはすでに実装済みである技術と関連する短中期の動向が反映されます。

核酸DDSに関連する特許の国別出願件数の年次推移が図2です。なお、特許データは出願から公開までにタイムラグが存在するため、2023年までの集計値となっています。

図2：核酸DDSに関連する特許の国別出願件数の年次推移（2015～2023年）

特許出願数では、中国の特許出願の伸びが目立ちます。つづいて、アメリカや欧州も多くの出願をおこなっています。

中国ではGUANGZHOU GUSEN PHARMACEUTICALやJIACHEN XIHAI (HANGZHOU) BIOTECHNOLOGYといった製薬バイオベンチャー企業を中心に、イオン化脂質（薬をつつむ脂質粒子の材料）の開発とその製剤化技術（LNP製剤化）に関する特許出願が集中しており、核酸DDSの基盤となる材料分野での特許戦略が活発化していることがうかがえます。

（以降、核酸DDSに関する論文およびグラント、スタートアップ企業の事例やキーワード分析、および全体のまとめについては、弊社コーポレートサイトの該当ページでご確認ください）

著者：アスタミューゼ株式会社 平澤 輝一 博士（理学）

さらなる分析は……

アスタミューゼでは「核酸DDS」に関する技術に限らず、様々な先端技術/先進領域における分析を日々おこない、さまざまな企業や投資家にご提供しております。

本レポートでは分析結果の一部を公表しました。分析にもちいるデータソースとしては、最新の政府動向から先端的な研究動向を掴むための各国の研究開発グラントデータをはじめ、最新のビジネスモデルを把握するためのスタートアップ/ベンチャーデータ、そういった最新トレンドを裏付けるための特許/論文データなどがあります。

それら分析結果にもとづき、さまざまな時間軸とプレイヤーの視点から俯瞰的・複合的に組合せて深掘った分析をすることで、R&D戦略、M&A戦略、事業戦略を構築するために必要な、精度の高い中長期の将来予測や、それが自社にもたらす機会と脅威をバックキャストで把握する事が可能です。

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