がん免疫療法に付随する糖尿病に対する間葉系幹細胞の効果を確認

―大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学との共同研究成果―

ロート製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：杉本雅史）は、Connect for Well-beingの実現に向けて、他家※1間葉系幹細胞（MSC）※2を用いた再生医療等製品の研究開発をすすめています。今回、大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学（下村伊一郎教授）と共同で、脂肪組織由来間葉系幹細胞に関する研究を進めた結果、免疫チェックポイント阻害剤※3の副作用として発症した1型糖尿病に対するMSCの抑制効果を明らかにしました。本研究成果は英国科学誌Diabetologia （2022年5月5日） で発表されました。

１．研究成果のポイント
◆　これまでがんの免疫療法に付随する1型糖尿病を含む自己免疫疾患に対する有効な補助療法は解明されていなかった。
◆　免疫チェックポイント阻害薬の副作用として発症した1型糖尿病の治療をはじめ、間葉系幹細胞を用いた様々な治療への応用が期待される。
◆　ヒト脂肪組織由来幹細胞が産生する液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害薬により誘発される1型糖尿病※4の発症を抑制することを発見した。

２．研究の背景
免疫チェックポイント阻害薬は幅広いがん種に対して適応拡大されていますが、自己免疫性の副作用を来すことが知られています。なかでも1型糖尿病は、インスリン産生細胞を完全に失うと、血糖コントロールは極めて不良となり、合併症の進行、患者のQOL、予後が著しく損なわれます。しかしながら、現在まで有効な予防・治療法は確立されていませんでした。
ロート製薬と大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学はこれまでの共同研究において、間葉系幹細胞が心不全モデルの心機能を改善すること、およびその作用機序として間葉系幹細胞が産生する液性因子が関与することを明らかにしています。
今回、免疫チェックポイント阻害剤の副作用として発症した1型糖尿病に対するMSCの抑制効果の検証を目的に、共同研究を実施してきました。

３．研究内容
PD-1/PD-L1※5の結合を阻害することにより高率に糖尿病を発症するモデルを用いて、間葉系幹細胞の投与効果を解析しました。当モデルでは、免疫チェックポイント阻害薬により、膵臓インスリン産生細胞間隙への免疫細胞浸潤を認め、なかでも膵臓インスリン産生細胞を破壊するような細胞傷害性のマクロファージの増加が顕著でした。このモデルにヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞を投与したところ、免疫細胞の浸潤が抑制され、糖尿病の発症が抑えられることが明らかになりました。さらに、間葉系幹細胞投与後の血液を解析した結果、間葉系幹細胞由来の液性因子が糖尿病発症抑制に関与している可能性が考えられました。また、細胞傷害性マクロファージなどの免疫細胞の浸潤は、免疫チェックポイント阻害薬投与後のヒトの膵島においても認められました。以上のことから、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞が産生する液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害によって誘発される1型糖尿病の発症を抑制することを解明しました。

４．今後の展望
本研究成果により、がん免疫療法に付随する1型糖尿病に対する、脂肪組織由来間葉系幹細胞による治療法の可能性が期待されます。本治療法の実用化を目指し、今後もさらなる研究を進めて参ります。

５．特記事項
本研究成果は、2022年5月5日に英国科学誌「Diabetologia」（オンライン）に掲載されます。
タイトル：“Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade”
著者名：Emi Kawada-Horitani1, Shunbun Kita*1,2, Tomonori Okita1, Yuto Nakamura1, Hiroyuki Nishida3, Yoichi Honma3, Shiro Fukuda1, Yuri Tsugawa-Shimizu1, Junji Kozawa1, Takaaki Sakaue1, Yusuke Kawachi1, Yuya Fujishima1, Hitoshi Nishizawa1, Miyuki Azuma4, Norikazu Maeda1,5, and Iichiro Shimomura1
*Corresponding Author

所属：
1.　大阪大学　大学院医学系研究科　内分泌・代謝内科学
2. 大阪大学　大学院医学系研究科　肥満脂肪病態学
3. ロート製薬株式会社
４. 東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科・分子免疫学
５． 大阪大学 大学院医学系研究科　代謝血管学
 
[*]        用語説明
※1　他家
投与される人ではない、他の人の組織由来であることを意味します。

※2　間葉系幹細胞
骨芽細胞、脂肪細胞、筋細胞、軟骨細胞など、間葉系に属する細胞への分化能をもつとされる細胞です。由来となった組織において、幹細胞として機能しているかどうか不明であるため、間葉系間質細胞と呼ばれることもあります。

※3　免疫チェックポイント阻害薬
抗がん剤の１種であり、免疫細胞とがん細胞の結合を阻害することで、免疫細胞の活性化を維持し、抗がん作用を発揮するものです。副作用の１つとして約0.5%の割合で１型糖尿病を発症し、時に致命的となることが知られています。

※4　1型糖尿病
主に自己免疫反応により膵臓のインスリン産生細胞が破壊され、インスリンが産生できなくなることで引き起こされる糖尿病です。

※5　PD-1/PD-L1
PD-1（programmed cell death – 1）は、活性型T細胞表面に発現する免疫チェックポイント受容体です。一方PD-L1は、PD-1と特異的に結合する物質（リガンド）です。PD-1、PD-L1は、T 細胞応答を抑制もしくは停止させる共同抑制因子として働く、免疫チェックポイント・タンパク質です。腫瘍環境では、PD-1とPD-L1との結合によって、がんが免疫細胞に対してブレーキをかけて免疫細胞の攻撃を阻止されています。