AIリーディングカンパニー百度が提供するバイオ計算大型モデルが国際的な総合科学誌にて紹介されました

〜12/1より「LinearDesign」技術が日本企業様向けにサービス提供開始！〜

中国検索エンジン市場でトップシェアをもつAIリーディングカンパニーである百度公司（本社：中国北京市、会長兼CEO：Robin Li）はLinearDesign と呼ばれる研究結果が世界トップクラスの学術誌「Nature」(シュプリンガーネイチャー・ジャパン株式会社)2023年5月号にて紹介されました。中国のテクノロジー企業で完全なユニットとしてNature誌に論文を掲載するのは初めてになります。

紹介記事:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06127-z

◾️mRNA とmRNAワクチンについて
セントラルドグマ(中心原理)によれば、DNA が転写されて mRNA が生成され、mRNA が翻訳されてタンパク質が生成され、mRNA は遺伝情報を DNA からタンパク質に伝達する架け橋となります。同時に、人間はmRNAを人工的に合成し、それを細胞に導入することでタンパク質を産生することもでき、mRNAワクチンはこの原理に基づいています。簡単に言うと、ワクチンは特定の抗原（タンパク質）を使用して免疫系を刺激し、特定の抗体を作り出し、ウイルスが侵入したときにこの抗体がウイルスを消滅して体を守ります。mRNAワクチンは、リポソーム粒子に包まれた多数のmRNA分子で構成されており、体に入ると、これらのmRNA分子が抗原タンパク質に翻訳され、免疫反応を引き起こして予防強化してくれます。

COVID-19 mRNA ワクチンは、発売に成功した最初の mRNA ワクチンです。mRNAワクチンや治療薬も次世代の医薬品として期待されており、産業界からの期待も大きいです。しかし、mRNA 分子は不安定であるという固有の欠点があり、それが依然として mRNA に対する新しいワクチンや薬剤の開発を大きく制限しています。また、mRNA 分子は保管や流通中に分解しやすいため、コールドチェーン技術に依存する必要がありますが、コストが高くつき、発展途上国での応用が制限されています。体内での mRNA 分子の半減期は非常に短いです。当社が開発したLinearDesignのアルゴリズムは、AI アルゴリズムを使用して mRNA 薬物分子の配列を設計および最適化し、その安定性と有効性を向上させます。


◾️mRNAの配列設計とは
具体的には、mRNAコード領域の3塩基ごとにコドンが形成され、1つのコドンがタンパク質配列のアミノ酸に翻訳されます。しかし、コドンの種類（64種類）はアミノ酸の種類（20種類）よりも多いため、アミノ酸は複数の異なるコドンから翻訳される可能性があります。たとえば、ロイシンは 6 つの異なるコドンから翻訳できます。したがって、異なる mRNA 配列から同じタンパク質配列が生成される可能性があります。COVID-19 mRNA ワクチンを例にとると、理論的には合計 2.4×10,632 個の異なる mRNA 配列を抗原 S タンパク質に翻訳できます。これらの mRNA 配列は、安定性、タンパク質発現レベル、免疫原性が大きく異なります。mRNA 配列設計の目的は、多数の mRNA 候補配列から最適な mRNA ワクチン配列を見つけることです。

＜新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) mRNA ワクチン設計例＞
・図1a ：2.4'10632mRNA 候補配列がどのように計算されるかを示しています。
・図1b ：野生型配列 (左) と Linear Designアルゴリズムによって設計された配列 (右) の間の安定性の大きな違いを示しています。

図1a&1b

従来の mRNA ワクチン配列設計では、主にコドン最適化（codon optimization）と呼ばれるアルゴリズムが使用されており、これは、タンパク質生産の翻訳効率を高めることができると通常考えられている、コドン適応指数 (CAI) の高いコドンを選択することを試みます。以下の図 1d のピンクの矢印は、この設計の最適化の方向を示しています。Moderna (☆)、Pfizer/BioNTech (○)、CureVac (▷)、Siwei (H ◇) などの mRNA ワクチン企業の配列は、基本的にこのタイプを採用しています。の設計方法も高い CAI 値 (0.9 以上) を持っています。私たちの LinearDesign アルゴリズムは 2 つの方向で同時最適化を実行します。1 つは最適化指標として最小自由エネルギーを使用した構造安定性 (図 1d、横軸)、もう 1 つはコドン適応指標を使用した翻訳効率 (図 1d、縦軸) です。最適化指標として。私たちの設計手法は、従来のコドン最適化手法ではカバーできない領域（下図 1d の点線の左側、MFE<-1400 kcal/mol の領域）を探索し、より安定で高効率なコドン最適化手法を設計することができます。ワクチンの配列。例えば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン実験では、コドン最適化法を用いて設計した配列により、安定性（mRNA分子の半減期）が最大5倍、48時間でのタンパク質発現が最大3倍、抗体の発現が向上しました。最大128回まで返信可能です。

（図1d）

◾️LinearDesign アルゴリズムコア格子解析
格子解析(Lattice Parsing)は、自然言語処理 (NLP) テクノロジーから派生した概念であり、従来の解析方法を拡張したものです。通常、解析タスクは、文のテキスト (本質的にシーケンス) を与え、文法規則 (言語文法) を使用して、「主語、述語、目的語、副詞補語」などの文法構造を取得することです。入力がテキストではなく音声の場合はどうなるでしょうか? 「同音異義語」と「近音素」の存在により、確定的なテキストと比較して、音声を処理する際に「あいまいさ」の問題が発生することがわかっています。解決策は、これらの類似した単語のネットワーク ダイアグラム (単語ラティス) を形成し、このグリッドに文法規則を適用して解析することです。これは格子解析 (格子解析) と呼ばれます。文法規則 パス（文に相当）は、音声入力に対応する文テキストとして認識されます。※図 1c 参照。

mRNA 配列設計の問題は、前述の NLP 分野の問題と似ています。mRNA 配列設計問題への入力はタンパク質配列であり、この配列は多数の mRNA 候補配列に対応します。これらの候補配列をネットワークグラフ（mRNA DFAと呼びます）に変換し、RNAの折り畳み文法ルールやコドン使用法に従ってmRNAネットワークグラフ上で格子解析を行うことで、最適なmRNA配列を見つけることができます。


（図1c）

◾️生物学的実験結果について
この論文では、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) mRNA ワクチンと帯状疱疹 (VZV) mRNA ワクチンの実験結果を示しています。LinearDesignが設計した配列は、ワクチン会社の配列と比較して、安定性、タンパク質表現、抗体レベルなどのさまざまな指標が大幅に改善されており、その普遍性と実用性は生物学的実験データによって検証されています。

本論文において最も重要な結論は、LinearDesign によって設計されたワクチン配列の抗体反応レベルが大幅に改善されたということです。ワクチンの動作原理は、特定の抗原を使用して免疫系を刺激し、特定の抗体を産生するというもので、ウイルスが侵入すると、これらの抗体がウイルスを消滅し身体を守ります。したがって、抗体反応のレベルはワクチンの有効性を示す重要な指標であり、一般に、抗体反応のレベルが高いほど、ワクチンの防御力が強いことを意味します。
LinearDesign アルゴリズムによって設計されたワクチン配列は、ワクチン会社によって設計された COVID-19 ワクチン配列と比較ところ、抗体反応のレベルが 128 倍も向上しました。
これは条件が変わらない場合、私たちが設計したワクチン配列がより強力な防御力を持つことを示しています。LinearDesignが感染症ワクチン、がんワクチン、モノクローナル抗体などの医薬品開発に広く利用でき、学術研究や医薬品開発の初期設計シーケンスを改善し、研究開発プロセスをスピードアップし、コストを削減できます。百度は科学研究や医薬品の研究開発を支援するために、LinearDesign クラウドサービスを外部へ提供しています。


（図2）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチンの主な実験結果

理論上、すべてのタンパク質医薬品は、mRNA医薬品を体内に送達し、タンパク質に翻訳することで効果を発揮します。LinearDesign は、感染性ワクチン、がんワクチン、モノクローナル抗体などの医薬品開発に広く使用できます。LinearDesign のアルゴリズムは、従来のアルゴリズムや専門家ですら設計できない、より安定で効率的な mRNA 配列を設計できます。実際、2021年に百度は世界有数のバイオ医薬品企業サノフィ株式会社（本社：東京都新宿区、代表取締役社長 岩屋 孝彦）と契約を締結しており、サノフィは百度のLinearDesignプラットフォームを利用して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）などのヒトの病気の治療のためのmRNAワクチンや医薬品の設計と開発を最適化する予定です。将来的には、LinearDesign アルゴリズムは医薬品の研究開発パイプラインで大いに使用されるようになります。

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◾️会社概要
・百度公司
所在地：北京海淀区上地十街10号
代表者：会長兼CEO Robin Li
事業内容：APP、インテリジェントクラウドサービス、Apollo自動運転プラットフォームなど
設立：2000年1月
URL： https://home.baidu.com/

・バイドゥ株式会社
所在地：東京都港区六本木6-10-1　六本木ヒルズ森タワー39階
代表者：代表取締役社長Feng Jiang
事業内容：インターネット製品、サービスの開発・提供、インターネット広告の販売
設立：2006年12月
URL：https://www.baidu.jp